ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НІВЕСТИМ

(NIVESTIM)

Склад:

діюча речовина: filgrastim;

1попередньонаповнений шприц об’ємом 1 мл містить філграстиму* 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл
або 30 млн ОД (300 мкг)/ 0,5 мл, або 48 млн ОД (480 мкг)/ 0,5 мл;

* (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), вироблений лабораторним штамом бактерії Escherichiacoli, у яку методами генної інженерії введено ген Г-КСФ);

допоміжні речовини:кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим. Код АТХ L03А A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Нівестим є біосимілярним лікарським засобом. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор ‒ це глікопротеїн, який регулює утворення і вивільнення функціонально активних нейтрофілів з кісткового мозку. Нівестим, що містить метіоніл рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (r-metHuG-CSF) (філграстим), значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення із невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) філграстим може спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів відносно початкового рівня; іноді еозинофілія або базофілія може спостерігатися ще до початку терапії. У діапазоні рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів. Нейтрофіли, що утворилися на фоні застосування філграстиму, мають нормальну або підвищену функціональну здатність, що підтверджують тести хемотаксису та фагоцитозу. Через 1‒2 дні після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50% і повертається до нормальних показників протягом 1–7 днів.

Застосування філграстиму у пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, призводить до суттєвого зниження частоти, тяжкості та тривалості нейтропенії і фебрильної нейтропенії. Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Застосування філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії, мобілізує вихід клітин-попередників гемопоезу у периферичну кров. Збір та трансплантацію таких аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК) можна проводити після високодозової хіміотерапії, замість або у доповнення до трансплантації кісткового мозку. Трансплантація периферичних клітин-попередників крові прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У порівнянні з алогенною трансплантацією кісткового мозку, застосування алогенних периферичних клітин-попередників крові, які були мобілізовані за допомогою філграстиму, виявило у реципієнтів значно швидше відновлення гематологічних показників, що суттєво зменшує час відновлення кількості тромбоцитів без замісної терапії тромбоцитарною масою.

Ретроспективне європейське дослідження з оцінки застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору після алогенної трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострим лейкозом продемонструвало збільшення ризику реакції «трансплантат проти хазяїна», смерті, пов’язаної з лікуванням, та смерті після введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору. При іншому ретроспективному міжнародному дослідженні за участі пацієнтів з гострим та хронічним мієлолейкозом не спостерігалось впливу препарату на ризик реакції «трансплантат проти хазяїна», смерті, пов’язаної з лікуванням, та загальної смертності хворих. У ході мета-аналізу досліджень алогенної трансплантації, включаючи результати 9 проспективних рандомізованих досліджень, 8 ретроспективних досліджень та 1 дослідження «випадок-контроль», не виявлено впливу терапії на ризик гострої або хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» або ранньої смерті, пов’язаної з лікуванням.

Застосування філграстиму для мобілізації периферичних клітин-попередників крові у здорових донорів перед алогенною трансплантацією периферичних клітин-попередників крові

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10мкг/кг/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів зазвичай дає змогу при проведенні двох лейкаферезів отримати кількість периферичних клітин попередників крові, яка дорівнює або перевищує4 x 10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Застосування філграстиму у дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною або ідіопатичною) призводить до стійкого зростання абсолютної кількості нейтрофілів у периферичній крові, зменшення частоти інфекцій та інших пов’язаних подій.

Застосування філграстиму у ВІЛ-інфікованих пацієнтів дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів для планового введення противірусних та/або інших мієлосупресивних препаратів. Ознак збільшення реплікації ВІЛ, при застосуванні філграстиму пацієнтами з ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Подібно до інших гемопоетичних факторів росту, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітини людини.

Ефективність та безпека Нівестиму була оцінена у рандомізованому, контрольованому клінічному дослідженні фази III за участю пацієнтів із раком молочної залози. Тривалість тяжкої нейтропенії та частота виникнення фебрильної нейтропенії серед пацієнтів, які отримували Нівестим і контрольний препарат, суттєво не відрізнялася.

Фармакокінетика

Рандомізоване, відкрите, однодозове, контрольоване препаратом порівняння, перехресне дослідження з двома періодами за участі 46 здорових добровольців показало, що Нівестим та контрольний препарат мають схожі профілі фармакокінетики після підшкірного та внутрішньовенного введення. Інше рандомізоване, подвійне сліпе, багатодозове, контрольоване препаратом порівняння, перехресне, дослідження за участі 50 здорових добровольців показало, що Нівестим та контрольний препарат мають схожі профілі фармакокінетики після підшкірного введення.

Кліренс філграстиму при підшкірному та внутрішньовенному введенні відбувається за правилами фармакокінетики першого порядку. Період напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить приблизно 3,5години, швидкість кліренсу ‒ 0,6мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму в межах 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції препарату або зміни періоду напіввиведення. При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією препарату в сироватці крові. Після підшкірного введення рекомендованих доз концентрація філграстиму в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 годин. Об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг.

Клінічні характеристики.

Показання.

·Зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому).

·Зменшення тривалості нейтропенії у пацієнтів, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку і вважаються схильними до виникнення тривалої тяжкої нейтропенії.

·Мобілізація клітин-попередників периферичної крові.

·Довготривала терапія філграстимом призначається з метою збільшення кількості нейтрофілів та зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів ≤0,5 х 10⁹/л) і гострими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.

·Лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤1,0 х 10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією з метою зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоцільні.

Безпека та ефективність застосування філграстиму подібні у дорослих і дітей, які отримують хіміотерапію цитотоксичними препаратами.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефективність та безпека застосування філграстиму в один день з мієлосупресивною цитотоксичною хіміотерапією достеменно не встановлені. Враховуючи чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати філграстим впродовж 24 годин до та 24 годин після хіміотерапії не рекомендується. Попередні дані, одержані від невеликої кількості пацієнтів, які одночасно отримували філграстим і 5-фторурацил, свідчать про ризик посилення тяжкості нейтропенії.

Можлива взаємодія філграстиму з іншими гематопоетичними факторами росту та цитокінами не вивчалася у клінічних дослідженнях.

Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму, але дослідження такої взаємодії не проводилися, тому висновки про можливу небезпеку комбінованого застосування цих препаратів відсутні.

Особливості застосування.

Філграстим не слід використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії за межі прийнятої схеми лікування.

Філграстим не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою формою вродженої нейтропенії, які мають лейкоз або ознаки розвитку лейкозу.

У пацієнтів, які отримували філграстим, на початку або в процесі лікування спостерігалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції. У разі виникнення клінічно значущих реакцій гіперчутливості слід повністю припинити застосування філграстиму. Препарат не можна призначати пацієнтам з реакціями підвищеної чутливості до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

У всіх терапевтичних білків існує потенціал імуногенності. Втім, ризик утворення антитіл до філграстиму є низьким. Зв’язування антитіл відбувається очікувано, як і при застосуванні інших біологічних препаратів. Проте, на сьогоднішній день їх нейтралізуюча дія не доведена.

Повідомлялося про випадки виникнення аортиту після застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору здоровими донорами та пацієнтами із онкологічними захворюваннями. Симптоми включали підвищення температури тіла, біль у животі, нездужання, біль у спині та підвищення рівня маркерів запалення (наприклад, С-реактивний білок і кількість білих кров’яних тілець). У більшості випадків аортит був діагностований КТ-скануванням і, зазвичай, зникав після відміни гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору.

Ріст злоякісних клітин

Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можливі і для деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому філграстим не показаний для лікування цих захворювань. З особливою увагою слід проводити диференційну діагностику між бластною трансформацією хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкозом.

Враховуючи, що дані з безпеки та ефективності застосування філграстиму у пацієнтів з вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом обмежені, препарат слід призначати з обережністю.

Безпеку та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів віком старше55 років з вперше виявленим гострим мієлоцитарним лейкозом та сприятливими цитогенетичними факторами [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не встановлено.

Інші спеціальні застереження

Пацієнтам із супутнім остеопорозом, які отримують безперервну терапію філграстимом протягом більше 6 місяців, показаний контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Небажані явища з боку легень, зокрема інтерстиціальні захворювання легень, спостерігалися після застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору. Підвищений ризик таких станів може бути у хворих, які нещодавно перенесли пневмонію або мали інфільтрати в легенях. Поява таких симптомів, як кашель, лихоманка і задишка у поєднанні з рентгенологічними ознаками інфільтратів у легенях та погіршенням функції легень може бути ознакою гострого респіраторного дистрес-синдрому. У такому випадку слід припинити застосування філграстиму і призначити відповідне лікування.

Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору, які характеризувалися артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та згущенням крові. Стан пацієнтів із синдромом підвищеної проникності капілярів слід ретельно відстежувати із призначенням стандартної симптоматичної терапії, що може включати інтенсивну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Випадки виникнення гломерулонефриту зафіксовані у пацієнтів, які отримували філграстим та пегфілграстим. Ознаки гломерулонефриту зазвичай минали після зменшення дози або припинення застосування філграстиму та пегфілграстиму. У таких пацієнтів рекомендується контролювати показники аналізу сечі.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів із онкологічними захворюваннями

Рідкі випадки спленомегалії та розриву селезінки реєструвалися після введення філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки мали летальні наслідки. Пацієнтів, які отримують філграстим та скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або в лівому плечі, слід обстежити на предмет збільшення або розриву селезінки.

Лейкоцитоз

У менше ніж 5% пацієнтів, які отримували добову дозу філграстиму вище 0,3млн ОД/кг (3мкг/кг/добу), кількість лейкоцитів становила 100 x 10⁹/л або більше. Немає відомостей щодо будь-яких побічних реакцій, безпосередньо обумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний із тяжким лейкоцитозом, під час лікування філграстимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50 x 10⁹/л після досягнення очікуваного мінімального рівня, терапію препаратом слід негайно припинити. Проте під час застосування філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові (КППК), якщо кількість лейкоцитів збільшується до >70 x 10⁹/л, необхідно зменшити дозу або припинити лікування препаратом.

Ризики, пов’язані з підвищенням дози хіміотерапії

З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки у таких випадках результативність лікування пухлинне встановлена, а високі дози хіміотерапевтичних препаратів можуть спричинити більш виражену токсичність із розвитком серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій (див. інструкцію для медичного застосування відповідного хіміотерапевтичного препарату).

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. При застосуванні більш високих доз хіміотерапевтичних препаратів (наприклад, повних доз відповідно до призначених схем) виникає великий ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. У таких випадках рекомендується регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як кількість тромбоцитів і гематокрит. Слід дотримуватися особливої обережності при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних препаратів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.

Застосування клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму, дозволяє зменшити тяжкість і тривалість тромбоцитопенії, після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші спеціальні застереження

Дія філграстиму у пацієнтів із суттєво зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Філграстим підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у пацієнтів зі зниженою кількістю клітин-попередників нейтрофілів (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії, або внаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) може спостерігатись зменшена відповідь на застосування препарату.

У пацієнтів, які перенесли високодозову хіміотерапію з подальшою трансплантацією, відзначалися поодинокі випадки судинних захворювань, включаючи венооклюзивну хворобу та порушення водного обміну.

Повідомлялося про розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» з летальними наслідками серед хворих, які отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію факторами росту призводило до появи минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при інтерпретації зображень результатів сканування кісток.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані дослідження з порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або філграстим у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) за участі однакових груп пацієнтів не проводилися. Індивідуальні особливості пацієнтів у різних дослідженнях та ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34⁺ клітин ускладнюють пряме порівняння даних цих досліджень. Тому рекомендувати оптимальний метод досить складно. Вибір методу мобілізації має залежати від загальних цілей лікування у кожному індивідуальному випадку.

Застосування цитотоксичних препаратів в анамнезі

У пацієнтів, яким раніше проводили високоінтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію, може спостерігатися недостатня мобілізація клітин-попередників периферичної крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня клітин (≥2,0x10⁶ CD34⁺ клітин/кг) або знижена швидкість відновлення кількості тромбоцитів.

Деякі цитотоксичні препарати мають підвищений токсичний ефект на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Тривале застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин та карбоплатин, до початку запланованої мобілізації клітин-попередників може зменшувати результативність процедури. Однак, застосування мелфалану, карбоплатину або кармустину разом з філграстимом сприяє мобілізації клітин-попередників крові. У разі потреби трансплантації клітин-попередників периферичної крові мобілізацію стовбурових клітин рекомендується запланувати на початку курсу лікування пацієнта. Перед початком високодозової терапії слід звертати особливу увагу на кількість мобілізованих клітин-попередників. Якщо результати мобілізації не відповідають вищезазначеним критеріям, необхідно розглянути альтернативні варіанти лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих клітин-попередників

Під час оцінки кількості мобілізованих клітин-попередників у пацієнтів, які отримували філграстим, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34⁺ клітин відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю інтерпретувати результатикількості клітин, які ґрунтуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34⁺ клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії свідчать про складну, але постійну залежність.

Рекомендація щодо мінімальної кількості мобілізованих клітин на рівні ≥2,0x10⁶ CD34⁺ клітин/кг ґрунтується на опублікованих даних про досвід належного відновлення гематологічних показників. Якщо кількість клітин перевищує мінімальний рівень, спостерігається швидша нормалізація; при рівні, меншому за рекомендований, відновлення протікає повільніше.

Особливі заходи безпеки у здорових донорів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові не забезпечує прямої клінічної користі для здорових донорів і повинна розглядатись лише як алогенна трансплантація стовбурових клітин.

Донори, яким проводять мобілізацію клітин-попередників периферичної крові повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та лабораторними критеріями, що висуваються для донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід приділяти гематологічним показникам та наявності інфекційних захворювань.

Безпеку та ефективність застосування філграстиму здоровими донорами віком до16років та від60років не оцінювали.

У пацієнтів, які отримують філграстим, дуже часто спостерігається тромбоцитопенія. Тому кількість тромбоцитів слід ретельно контролювати.

Транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити <100 х 10⁹/л) після введення філграстиму та лейкаферезу була зафіксована у 35% досліджуваних пацієнтів. Серед них було два випадки зниження тромбоцитів до рівня 50x10⁹/л, що пов’язували з проведенням процедури лейкаферезу.

При необхідності проведення більше однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, кількість тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить <100 х 10⁹/л. Загалом, проводення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів становить <75x10⁹/л, при призначеннях антикоагулянтів та діагностованих порушеннях гемостазу.

Якщо кількість лейкоцитів збільшується до >70 х 10⁹/л, необхідно зменшити дозу філграстиму або повністю припинити лікування.

Стан донорів, які отримують гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор для мобілізації клітин-попередників периферичної крові, слід відстежувати до нормалізації гематологічних показників.

У здорових донорів після застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору спостерігалися тимчасові цитогенетичні порушення. Значущість цих змін не встановлена. При цьому ризик сприяння утворенню злоякісних клонів мієлоїдних клітин не виключений. Центрам аферезу рекомендовано реєструвати і проводити систематичні обстеження донорів стовбурових клітин протягом принаймні 10років для забезпечення моніторингу даних щодо безпеки застосування препарату.

Поширені, але зазвичай асимптоматичні випадки спленомегалії та поодинокі випадки розриву селезінки було зафіксовано у здорових донорів (та пацієнтів), які застосовували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними. Тому у таких донорів слід ретельно контролювати розміри селезінки (клінічне або ультразвукове обстеження). Донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у верхній лівій частині живота чи лівому плечі, слід обстежити на предмет розриву селезінки.

У здорових донорів часто спостерігалася задишка, рідше ‒ інші небажані явища з боку легень (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легень, задишка та киснева недостатність). У разі підозри або підтвердження побічної реакції з боку легень слід припинити застосування філграстиму і надати пацієнту відповідну медичну допомогу.

Особливі заходи безпеки у реципієнтів алогенних клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму

Поточні дані свідчать, що імунологічній взаємодії алогенних клітин-попередників периферичної крові і організмом реципієнта властивий більший ступінь розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією

Кількість клітин крові

У пацієнтів, які отримують філграстим часто спостерігається тромбоцитопенія. Слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо впродовж перших декількох тижнів терапії філграстимом. У разі розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, тобто стійкого зменшення кількості тромбоцитів до рівня <100000/мм³, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово відмінити або знизити його дозу.

Можливі й інші зміни кількості клітин крові, включаючи анемію і тимчасове підвищення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особлива увага необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб відрізнити цей стан від інших гематологічних порушень, таких як, апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. Перед початком лікування необхідно провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та підрахунком кількості тромбоцитів, а також оцінити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів застосування філграстиму, спостерігалася низька частота виникнення мієлодиспластичного синдрому чи лейкозу (приблизно 3%). Ці розлади спостерігалися лише у пацієнтів зі вродженою нейтропенією. Мієлодиспластичний синдром та лейкоз є звичайними ускладненнями даного захворювання і не мають доведеного зв’язку із застосуванням філграстиму. Приблизно у 12% пацієнтів без цитогенетичних порушень до початку терапії, за результатами подальших аналізів спостерігалися відхилення, включаючи моносомію 7. На сьогоднішній день невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, мієлодиспластичного синдрому або трансформації хвороби у лейкоз. Таким пацієнтам рекомендується регулярно (приблизно кожні 12місяців) проводити морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку.

Інші спеціальні застереження

Слід виключити інші причини виникнення тимчасової нейтропенії, наприклад, вірусні інфекції.

Після введення філграстиму дуже часто спостерігалися випадки спленомегалії і часто ‒ розриву селезінки. Пацієнтів, які застосовують філграстим та скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або лівому плечі, слід обстежити на предмет збільшення або розриву селезінки.

Спленомегалія є прямим наслідком застосування філграстиму. У 31% пацієнтів, які брали участь у дослідженні при пальпації визначена і документально зафіксована спленомегалія. При рентгенографії збільшення виявляється незабаром після початку терапії філграстимом і має тенденцію до стабілізації. Зменшення дози препарату сповільнює або припиняє збільшення селезінки. Лише 3% пацієнтів потребували спленектомії. Обстеження для визначення розміру селезінки необхідно проводити регулярно. Для виявлення аномального збільшення об’єму селезінки достатньо здійснити пальпацію живота.

У незначної кількості пацієнтів зафіксовані випадки гематурії або протеїнурії. Для контролю цих явищ слід регулярно проводити аналіз сечі.

Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Особливі заходи безпеки у ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Після застосування філграстиму часто спостерігаються випадки спленомегалії. Пацієнтів, які отримують філграстим та скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або лівому плечі, слід обстежити на предмет збільшення або розриву селезінки.

Кількість клітин крові

Рекомендується ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо впродовж перших декількох тижнів терапії філграстимом. У деяких пацієнтів може спостерігатися дуже швидка відповідь на початкову дозу філграстиму із суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів. Протягом перших 2‒3 днів застосування філграстиму абсолютну кількість нейтрофілів рекомендується контролювати щоденно. В подальшому, впродовж перших двох тижнів визначення абсолютної кількості нейтрофілів слід виконувати щонайменше 2 рази на тиждень, далі ‒ 1 раз на тиждень, чи 1 раз на 2 тижні під час підтримуючої терапії. Під час переривчастого введення дози філграстиму 30 млн ОД (300мкг)/добу у пацієнтів можуть спостерігатися значні коливання показників абсолютної кількості нейтрофілів через деякий час. Зразки крові для визначення мінімального рівня абсолютної кількості нейтрофілів рекомендується відбирати безпосередньо перед введенням запланованої дози філграстиму.

Ризики, пов’язані із застосуванням високих доз мієлосупресивних препаратів

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Внаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або застосування більшої кількості таких препаратів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показників аналізу крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні новоутворення, що спричиняють мієлосупресію

Нейтропенія може виникати внаслідок інфільтрації кісткового мозку збудниками опортуністичних інфекцій, як, наприклад, бактерії групи Mycobacterium avium, або внаслідок злоякісних новоутворювань, таких як лімфома. У разі діагностування пацієнтам інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, на додаток до філграстиму для лікування нейтропенії слід призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність застосування філграстиму для лікуванні нейтропенії, обумовленої інфекціями, що уражають кістковий мозок, або злоякісними новоутвореннями не встановлена.

Особливі заходи безпеки у пацієнтів із серповидно-клітинною аномалією еритроцитів та серповидно-клітинною анемією

У пацієнтів із серповидно-клітинною аномалією еритроцитів або серповидно-клітинною анемією, на фоні застосування філграстиму спостерігалися випадки серповидно-клітинного кризу, у деяких випадках смертельні. Тому хворим із серповидно-клітинною аномалією еритроцитів або серповидно-клітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю.

Всі пацієнти

Нівестим містить сорбіт (Е420). Препарат не слід призначати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози.

Нівестим містить натрій у кількості менше 1 ммоль (23 мг) на дозу і вважається практично безнатрієвим препаратом.

З метою покращення контролю за гранулоцитарними колонієстимулюючими факторами, у медичній картці пацієнта обов’язково слід чітко зазначати торгову назву призначеного препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Дані щодо застосування філграстиму у вагітних жінок є обмеженими або зовсім відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Існують повідомлення, що філграстим здатний проникати через плацентарний бар’єр. Філграстим не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає філграстим або його метаболіти у грудне молоко. Ризики для новонароджених та грудних дітей виключити неможливо. Рішення про припинення годування груддю або переривання/припинення терапії філграстимом слід приймати з урахуванням користі годування груддю для дитини та користі лікування для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося.

Спосіб застосування та дози.

Терапію філграстимом необхідно проводити лише у спеціальних лікувальних закладах із необхідним діагностичним обладнанням лікарями із достатнім досвідом роботи у гематології, застосуванні гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору. Процедури мобілізації та аферезу клітин необхідно проводити у спеціальних лікувальних закладах, спеціалістами з достатнім досвідом роботи у цій галузі та з можливістю належного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Нівестим, уразі інфузійного введення, розводять 5% розчином глюкози (50мг/мл) для інфузій.

Не рекомендується розводити до концентрації менше 0,2млн ОД (2мкг)/ мл.

Перед застосуванням розчин препарату слід візуально оглянути. Допускається використання лише прозорого розчину, що не містить часток.

Якщо для лікування пацієнтів Нівестим розводиться до концентрації менше 1,5млн ОД (15мкг)/мл, до розчину слід додати людський сироватковий альбумін в такій кількості, щоб кінцева концентрація становила 2мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози філграстиму менше 30млн ОД (300мкг) до остаточного об’єму розчину 20мл слід додати 0,2мл 20% розчину людського альбуміну.

Нівестим не містить консервантів. Тому, через можливий ризик мікробної контамінації, шприци Нівестиму призначені виключно для одноразового використання. Після використання шприц із залишком розчину утилізують.

При розведенні 5% розчином глюкози (50мг/мл) для інфузій філграстим є сумісним зі склом та різноманітним пластиком, включаючи полівінілхлорид, поліолефін (кополімер поліпропілену та поліетилену) та поліпропілен.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій становить 24 години при температурі 2‒8 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо препарат не був введений одразу після розведення, час та умови зберігання розведеного розчину є відповідальністю медичного працівника та зазвичай становлять не більше 24 годин при температурі 2‒8 °C, якщо тільки розведення не було виконано у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Інтенсивна хіміотерапя цитотоксичними препаратами

Рекомендована добова доза філграстиму становить 0,5млн ОД (5мкг)/кг маси тіла/добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. У рандомізованих клінічних дослідженнях використовували дозу 230мкг/м²/добу (4,0–8,4мкг/кг маси тіла/добу) із підшкірним введенням.

Філграстим застосовують щоденно, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Після інтенсивної хіміотерапії солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення зазначених критеріїв перебуває в межах 14днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може значно збільшуватися (до 38днів) залежно від виду, дози та схеми призначеної цитотоксичної хіміотерапії.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, через 1–2доби після початку застосування філграстиму зазвичай спостерігається транзиторне збільшення кількості нейтрофілів. Однак, для досягнення стійкої терапевтичної відповіді необхідно продовжувати терапію, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Не рекомендується передчасно припиняти застосування філграстиму, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум.

Спосіб застосування

Філграстим застосовують щоденно у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій разом із 5% розчином глюкози для інфузій (50мг/мл) протягом 30 хвилин (процедура розведення описана вище). У більшості випадків рекомендується надавати перевагу підшкірному способу введення. Дослідження застосування разової дози філграстиму показало, що при внутрішньовенному введенні можливе скорочення тривалості дії препарату. Клінічна значущість цих даних для багаторазового введення препарату невідома. Спосіб введення слід обирати залежно від особливостей кожного клінічного випадку.

Пацієнти, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку

Дози

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 1,0млн ОД (10мкг)/кг/добу.

Першу дозу філграстиму слід вводити не раніше ніж через 24години після проведення цитотоксичної хіміотерапії та не раніше ніж через 24години після трансплантації кісткового мозку.

Після досягнення мінімального рівня нейтрофілів добову дозу філграстиму слід коригувати залежно від реакції нейтрофілів:

Спосіб застосування

Філграстим можна вводити у вигляді 30-хвилинної або 24-годинної внутрішньовенної інфузії, а також безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Філграстим необхідно розводити у 20мл 5% розчину глюкози для інфузій (50мг/мл).

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові(КППК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією периферичних клітин-попередників крові

Дози

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові при застосуванні у вигляді монотерапії становить 1,0 млн ОД (10мкг)/кг/добу протягом 5‒7 днів поспіль. Зазвичай достатньо одного або двох сеансів лейкаферезу на 5-й та 6-й день лікування. В деяких випадках проводять додаткові сеанси лейкаферезу. Не слід змінювати дозу препарату до завершення останнього сеансу лейкаферезу.

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові після мієлосупресивної хіміотерапії становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії і доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Лейкаферез виконують у період, коли абсолютна кількість нейтрофілів зростає від<0,5x10⁹/л до >5,0x10⁹/л. Пацієнтам, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, зазвичай достатньо одного сеансу лейкаферезу. В інших випадках проводять додаткові сеанси лейкаферезу.

Спосіб застосування

Застосування філграстиму у вигляді монотерапії для мобілізації клітин-попередників периферичної крові:

Філграстим можна вводити у вигляді 24-годинної підшкірної безперервної інфузії або підшкірної ін’єкції. Для інфузії препарат необхідно розводити у 20мл 5% розчину глюкози для інфузій (50мг/мл).

Застосування філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові після мієлосупресивної хіміотерапії:

Філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів перед алогенною трансплантацією клітин-попередників периферичної крові.

Дози

Для мобілізації клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів філграстим застосовують у дозі 1,0млн ОД (10мкг)/кг/добу протягом 4‒5 днів поспіль. Щоб зібрати 4 x 10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта, лейкаферез починають на 5-й день терапії і, за потреби, продовжують до 6-го дня.

Спосіб застосування

Філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів та зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією ‒ вродженою, періодичною або ідіопатичною

Дози

Вроджена нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 1,2млн ОД (12мкг)/кг/добу у вигляді разової дози або розділених доз.

Ідіопатична або періодична нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 0,5млн ОД (5мкг)/кг/добу у вигляді разової дози або розділених доз.

Коригування дози: філграстим вводять щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції до досягнення і стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5x10⁹/л. Після отримання відповіді визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання досягнутого рівня. Для підтримання належної кількості нейтрофілів рекомендується довгострокове щоденне застосування препарату. Через 1–2тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1–2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5x10⁹/л до 10 x 10⁹/л. Для пацієнтів з тяжкими інфекціями можна застосовувати пришвидшену схему підвищення дози. У клінічних дослідженнях 97% пацієнтів демонстрували повну відповідь при застосуванні доз ≤ 24мкг/кг/добу. Безпека довготривалого застосування доз філграстиму вище 24мкг/кг/добу у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією не встановлена.

Спосіб застосування

Вроджена, ідіопатична або періодична нейтропенія: філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Дози

Для відновлення кількості нейтрофілів:

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 0,1млн ОД (1мкг)/кг/добу зі збільшенням до максимум 0,4млн ОД (4мкг)/кг/добу, терапію проводять до досягнення і підтримання нормальної кількості нейтрофілів (абсолютна кількість нейтрофілів >2,0x10⁹/л). В клінічних дослідженнях при застосуванні таких доз терапевтичну відповідь отримували більше90% пацієнтів, досягнувши відновлення кількості нейтрофілів в середньому за 2 доби.

Незначна кількості пацієнтів (менше10%) для відновлення кількості нейтрофілів потребувала дозу в межах до 1,0млн ОД (10мкг)/кг/добу.

Підтримання нормальної кількості нейтрофілів:

Після відновлення кількості нейтрофілів визначають мінімальну ефективну дозу препарату для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендована початкова доза становить 30млн ОД (300мкг)/добу через день. Для підтримання кількості нейтрофілів на рівні >2,0 х 10⁹/л надалі може знадобитися індивідуальна корекція дози відповідно до показника абсолютної кількості нейтрофілів пацієнта. В клінічних дослідженнях доза 30млн ОД (300мкг) на добу від 1 до 7 днів на тиждень була достатньою для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів в діапазоні >2,0x10⁹/л з середньою частотою введення 3 рази на тиждень. Для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів на рівні >2,0x10⁹/л може знадобитися довготривале застосування препарату.

Спосіб застосування

Для відновлення кількості нейтрофілів та підтримання їх нормальної кількості філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження філграстиму включали невелику кількість пацієнтів літнього віку. Спеціальні дослідження препарату у цій групі хворих не проводилися, тому спеціальні рекомендації з дозування філграстиму відсутні.

Ниркова або печінкова недостатність

Дослідження із застосування філграстиму у пацієнтів з тяжкою недостатністю функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки препарату у таких хворих відповідає показникам пацієнтів, які не мають подібних розладів. Таким чином, ця група хворих не потребує коригування дози препарату.

Діти.

Застосування препарату у дітей із тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями

У програмі клінічних досліджень тяжкої хронічної нейтропенії 65% пацієнтів були молодше 18років. Для цієї вікової групи хворих, що здебільшого включала дітей із вродженою нейтропенією, ефективність лікування була очевидною. Профілі безпеки препарату серед дітей із тяжкою хронічною нейтропенією не відрізнялися.

Дані клінічних досліджень із застосування філграстиму у дітей свідчать, що препарат має однакові показники безпеки та ефективності у дітей і дорослих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Рекомендована доза для дітей і дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію, однакова.

Безпека та ефективність застосування філграстиму новонародженим не встановлені.

Передозування.

Симптоми передозування філграстиму невідомі.

Через 1‒2 дня після відміни препарату кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50% , а через1–7 днів повертається до нормальних показників.

Побічні реакції.

Під час клінічних досліджень 183 пацієнти з онкологічними захворюваннями та 96 здорових добровольців отримували Нівестим. Профіль безпеки Нівестиму відповідав показникам контрольного препарату, який використовувався у цих дослідженнях.

Випадки синдрому підвищеної проникності капілярів спостерігалися після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів у післяреєстраційному періоді. Цей розлад зазвичай виникав у пацієнтів з прогресуючими злоякісними хворобами, сепсисом, а також хворих, які отримували багатокомпонентну хіміотерапію або проходили процедуру аферезу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Дані клінічних досліджень із застосування філграстиму у дітей свідчать, що препарат демонструє однакові показники безпеки та ефективності у дітей і дорослих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що вказує на відсутність вікових особливостей фармакокінетики філграстиму. Єдиною поширеною побічною реакцією серед дітей був м’язово-скелетний біль, який не відрізнявся за проявами від такого у дорослих.

Наразі існує недостатня кількість даних для подальшої оцінки застосування філграстиму у дітей.

Пацієнти дитячого віку з тяжкою хронічною нейтропенією. У пацієнтів дитячого віку з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували філграстим протягом тривалого часу, були зафіксовані випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу. У рамках клінічних досліджень частота виникнення цього явища оцінювалась як часто.

Літні люди.Відмінностей у безпеці та ефективності філграстиму в осібстарше 65 років порівняно з молодшими дорослими (старше 18 років), які отримували цитотоксичну хіміотерапію, не виявлено; клінічна практика не виявила відмінностей у терапевтичній відповіді в цих двох вікових групах. Наразі існує недостатньо даних для оцінки застосування філграстиму у пацієнтів літнього віку для інших затверджених показань.

Нижче представлені побічні реакції що спостерігались у пацієнтів із онкологічними захворюваннями, тяжкою хронічною нейтропенією, ВІЛ-інфекцією, а також для випадків мобілізації клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів, отримані із клінічних досліджень та спонтанних повідомлень. У межах кожної групи частоти, побічні ефекти наведені в порядку зменшення їх тяжкості. Такий розподіл демонструє різні профілі небажаних реакцій у представлених групах хворих.

За частотою побічні реакції поділяються на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Пацієнти із онкологічними захворюваннями

У рандомізованих, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях філграстим не підвищував частоту побічних реакцій цитотоксичної хіміотерапії. При цьому у пацієнтів, які отримували філграстим/хіміотерапію та плацебо/хіміотерапію, із однаковою частотою спостерігались наступні побічні реакції: нудота, блювання, алопеція, діарея, втомлюваність, анорексія (зниження апетиту), запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висип, біль у грудях, астенія, фаринголарингеальний біль (біль у ротовій порожнині та глотці), закреп.

У післяреєстраційному періоді надходили повідомлення про синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз), випадки шкірного васкуліту серед пацієнтів, які отримували філграстим. Механізм розвитку васкуліту у таких пацієнтів невідомий. У рамках клінічних досліджень частота виникнення цих реакцій оцінювалась як нечасто.

Впродовж клінічних досліджень та у післяреєстраційному досвіді застосування препаратуспостерігалися небажані явища з боку легень, включаючи інтерстиціальні захворювання легень, набряк та легеневі інфільтрати. У деяких випадках ці ускладнення призводили до дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»).

Після введення філграстиму нечасто спостерігалися випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними (див. розділ «Особливості застосування»).

Відмічалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, задишку та гіпотензію, які розвивалися на початку або після терапії впродовж клінічних досліджень та у посляреєстраційному досвіді використання препарату. Втім, у більшості повідомлень такі реакції виникали після внутрішньовенного введення препарату. У деяких випадках симптоми реакцій поверталися після повторного призначення препарату, що свідчить про наявність причинно-наслідного зв’язку. У разі виникнення серйозних алергічних реакцій застосування філграстиму слід повністю припинити.

Впродовж періоду післяреєстраційного застосування препарату зафіксовані поодинокі випадки серповидно-клітинного кризу у пацієнтів із серповидно-клітинною аномалією еритроцитів або серповидно-клітинною анемією (див. розділ «Особливості застосування»). У рамках клінічних досліджень частота виникнення цього явища оцінювалась як нечасто.

Повідомлялось про псевдоподагру. У рамках клінічних досліджень частота виникнення цього явища оцінювалась як нечасто.

У клінічних дослідженнях найпоширенішими побічними реакціями серед пацієнтів з онкологічними захворюваннями був кістково-м’язовийбіль: 10% пацієнтів мали біль легкого або помірного ступеня тяжкості, у 3% пацієнтів спостерігався тяжкий біль.

Повідомлялося про випадки реакції «трансплантат проти хазяїна» та летальні випадки серед пацієнтів, які отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділ«Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Нечасті випадки (від ≥ 1/1000 до < 1/100 осіб) синдрому підвищеної проникності капілярів, що може становити загрозу життю при пізньому лікуванні, були зафіксовані у пацієнтів із онкологічними захворюваннями під час хіміотерапії та у здорових донорів, яким проводилася мобілізація клітин-попередників периферичної крові після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів; див. розділ «Особливості застосування».

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи.

Нечасто:розрив селезінки, спленомегалія ^**, серповидно-клітинний криз.

Розлади з боку імунної системи.

Часто:гіперчутливість до препарату.

Нечасто:реакція «трансплантат проти хазяїна».

Розлади з боку травлення та метаболізму.

Дуже часто:підвищення рівня сечової кислоти в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження апетиту.

Нечасто:псевдоподагра.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто:головний біль.

Розлади з боку серцево-судинної системи.

Часто:гіпотонія.

Нечасто:венооклюзивна хвороба^*, порушення водного обміну, синдром підвищеної проникності капілярів.

Розлади з боку дихальної системи, торакальні та медіастенальні розлади.

Дуже часто:біль у ротовій порожнині та глотці, кашель, задишка.

Часто: кровохаркання^**.

Нечасто:гострий респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність, набряк легенів, інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрати, легеневі кровотечі.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто:діарея, блювання, закреп, нудота.

Розлади з боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто:підвищення рівня гама-глутамілтрансферази та лужної фосфатази в крові.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: висип, алопеція.

Нечасто:синдром Світа, шкірний васкуліт.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто:кістково-м’язовийбіль (включаючи біль у кістках, спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м’язовийбіль,кістково-м’язовийбіль у грудях, біль у шиї).

Нечасто:загострення ревматоїдного артриту.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Часто: дизурія.

Нечасто: патологічні зміни аналізу сечі, гломерулонефрит.

Загальні розлади та реакції в місці введення ін’єкції.

Дуже часто: астенія, втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль.

Часто:біль у грудях.

^*випадки зафіксовані у періоді післяреєстраційного застосування препарату серед пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку або мобілізацію периферичних клітин-попередників крові.

^**випадки спостерігалися в умовах клінічних досліджень.

Мобілізація клітин-попередників периферичної кровіу здорових донорів

При мобілізації клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів найпоширенішою побічною реакцією був кістково-м’язовийбіль.

Після застосування філграстиму та проведення лейкаферезу у здорових донорів спостерігали лейкоцитоз і тромбоцитопенію. Також є повідомлення про випадки спленомегалії і розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними.

У здорових донорів та пацієнтів після застосування філграстиму часто спостерігалися безсимптомні прояви спленомегалії та нечасті випадки розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними (див. розділ «Особливості застосування»). Отримані повідомлення про небажані явища з боку легень (кровохаркання, легенева кровотеча, легеневі інфільтрати, задишка та гіпоксія) (див. розділ «Особливості застосування»).

Зафіксовані нечасті випадки загострення симптомів артриту.

Після застосування філграстиму та проведення лейкаферезу у 41% донорів спостерігали лейкоцитоз (рівень лейкоцитів >50x10⁹/л), у 35%‒ тимчасову тромбоцитопенію (рівень тромбоцитів <100 x 10⁹/л) (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи.

Дуже часто:тромбоцитопенія, лейкоцитоз.

Часто:спленомегалія.

Нечасто:розрив селезінки, серповидно-клітинний криз.

Розлади з боку імунної системи.

Нечасто:анафілактична реакція, тяжкі алергічні реакції.

Розлади з боку травлення та метаболізму.

Часто: підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Нечасто: гіперурикемія (підвищення рівня сечової кислоти в крові).

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Розлади з боку серцево-судинної системи.

Нечасто: синдром підвищеної проникності капілярів.

Рідко: аортит.

Розлади з боку дихальної системи, торакальні та медіастенальні розлади.

Часто: задишка.

Нечасто: легеневі кровотечі, кровохаркання, легеневі інфільтрати, гіпоксія.

Розлади з боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Нечасто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто:кістково-м’язовий біль (включаючи біль у кістках, спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м’язовийбіль,кістково-м’язовийбіль у грудях, біль у шиї).

Нечасто:загострення ревматоїдного артриту.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: гломерулонефрит.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

У пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією найпоширенішими побічними реакціями, що пов’язані з філграстимом, були біль у кістках, загальний кістково-м’язовий біль та спленомегалія, що прогресувала у меншій долі випадків, розрив селезінки та тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування»). У <2% пацієнтів розвивалися реакції в місці ін’єкції, головний біль, гепатомегалія, артралгія, алопеція, остеопороз та висип, що можуть бути пов’язані із застосуванням філграстиму. Під час довготривалої терапії у 2% пацієнтів розвивався шкірний васкуліт.

У пацієнтів із вродженою нейтропенією, які отримували філграстим, розвивався мієлодиспластичний синдром або лейкоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи.

Дуже часто: спленомегалія, анемія.

Часто: розрив селезінки, тромбоцитопенія.

Нечасто: серповидно-клітинний криз.

Розлади з боку травлення та метаболізму.

Дуже часто: гіперурикемія, зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Розлади з боку дихальної системи, торакальні та медіастенальні розлади.

Дуже часто: носові кровотечі.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея.

Розлади з боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: гепатомегалія, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: висип.

Часто: шкірний васкуліт, алопеція.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто:кістково-м’язовий біль(включаючи біль у кістках, спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м’язовийбіль,кістково-м’язовийбіль у грудях, біль у шиї), артралгія.

Часто:остеопороз.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Часто:гематурія, гломерулонефрит.

Нечасто:протеїнурія.

Загальні розлади та реакції в місці введення ін'єкції.

Часто:реакції в місці введення ін'єкції.

ВІЛ-інфіковані пацієнти

Спленомегалія, що обумовлена застосуванням філграстиму, спостерігалася у <3% пацієнтів. Після медичного огляду було встановлено, що всі випадки спленомегалії мають легкий або помірний ступінь тяжкості та доброякісний перебіг. У жодного пацієнта не зафіксований гіперспленізм та не проведено жодної операції спленектомії. Зважаючи на те, що спленомегалія є розповсюдженою у хворих з ВІЛ-інфекцією та різною мірою проявляється у більшості пацієнтів зі СНІД, зв’язок спленомегалії із застосуванням філграстиму є непевним (див. розділ «Особливості застосування»).

Серед ВІЛ-інфікованих хворих у клінічних дослідженнях спостерігали: кістково-м’язовий біль, біль у кістках та міалгія, побічні реакції, що достеменно пов’язані із застосуванням філграстиму.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи.

Часто: спленомегалія.

Нечасто: серповидно-клітинний криз.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Дуже часто:кістково-м’язовий біль (включаючи біль у кістках, спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м’язовийбіль,кістково-м’язовийбіль у грудях, біль у шиї).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Частота невідома: гломерулонефрит.

Термін придатності.30 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати і оригінальній упаковці при температурі 2‒8 °C в захищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Випадкове заморожування тривалістю не більше 24 годин не впливає на стабільність препарату Нівестим. У такому випадку, шприци можна розморозити, а потім зберігати в холодильнику для їх подальшого застосування. Якщо заморожування тривало понад 24години або шприци заморожували більше одного разу, препарат Нівестим застосовувати НЕ слід.

З метою його амбулаторного застосування пацієнт може вилучити препарат з холодильника і зберігати його при кімнатній температурі (не вище 25 °C) впродовж одного періоду тривалістю до 15днів у межах терміну придатності препарату. Препарат не слід повертати до холодильника у кінці цього періоду, його слід утилізувати.

Несумісність.

Нівестим не можна розводити розчинами натрію хлориду.

Скло та пластик можуть поглинати розведений філграстим. Цього не відбувається при розведенні препарату у 5% розчині глюкози (50мг/мл) для інфузій.

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими препаратами за виключенням зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка.По 0,2 або 0,5 мл у прозорому скляному шприці (І класу). По 1, 5 або 10 попередньо наповнених шприців об’ємом 1 мл у блістері в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Хоспіра Загреб д.о.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Прудніцке шосе 60, 10291 Пригір’єБрдовечко, Хорватія.