ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НАУСИЛІУM

(NAUSILIUM)

Склад:

діючаречовина: домперидон;

1 таблетка містить домперидону малеату еквівалентно домперидону 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон К-30; целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Стимулятори перистальтики. Код АТХA03F A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Домперидон – антагоніст дофаміну з протиблювальними властивостями. Домперидон незначною мірою проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Застосування домперидону дуже рідко супроводжується екстрапірамідними побічними ефектами, особливо у дорослих, але домперидон стимулює виділення пролактину з гіпофіза. Його протиблювальна дія можливо зумовлена поєднанням периферичної (гастрокінетичної) дії та антагонізму до рецепторів дофаміну у тригерній зоні хеморецепторів, що знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром у задній ділянці (area postrema). Дослідження на тваринах, а також низькі концентрації, що визначались у мозку, вказують на переважно периферичну дію домперидону на рецептори дофаміну.

Дослідження у людини показали, що при пероральному застосуванні домперидон підвищує тиск у нижніх відділах стравоходу, покращує антродуоденальну моторику та прискорює спорожнення шлунка. Домперидон не впливає на шлункову секрецію.

Вплив на інтервал QT/QTc та електрофізіологію серця.

Відповідно до міжнародних рекомендацій ICH-E14, ретельне дослідження інтервалу QT було проведено у здорових добровольців. Це дослідження було подвійним, плацебо контрольованим, його проводили із використанням рекомендованих і надтерапевтичних доз (10 і 20 мг, введення 4 рази на добу). При одночасному прийомі 20 мг домперидону 4 рази на добу відзначалося подовження інтервалу QT, зміни варіювалися від 3,4 до 5,9 мс протягом усього періоду спостереження, але цей показник не перевищував 10 мс. Подовження QT, що спостерігалося у цьому дослідженні, коли домперидон вводили відповідно до рекомендованого дозування, не є клінічно значущим.

Ця відсутність клінічного значення підтверджується фармакокінетичними параметрами та даними щодо інтервалу QTc, отриманими у процесі двох більш давніх досліджень, які включали 5-денне лікування 20 мг і 40 мг домперидону 4 рази на добу. ЕКГ записували перед дослідженням, на 5-й день через 1 годину (приблизно у t_max) після ранкової дози та через 3 дні. В обох дослідженнях не спостерігалося різниці між QTc після активного лікування та застосування плацебо. Тому вважають, що прийом домперидону у дозі 80 і 160 мг на добу не мав клінічно значущого впливу на QTc у здоровихдобровольців.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Домперидон швидко абсорбується при пероральному прийомі натще, максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається приблизно через 60 хв.

Низька абсолютна біодоступність перорального домперидону (приблизно 15 %) зумовлена екстенсивним метаболізмом першого проходження у стінці кишечнику та в печінці. Хоча у здорових добровольців біодоступність домперидону збільшується при застосуванні його після їди, хворим зі скаргами шлунково-кишкового характеру слід приймати домперидон за 15-30 хв до їди. Знижена кислотність шлунка зменшує абсорбцію домперидону. При пероральному прийомі препарату після їди максимальна абсорбція дещо уповільнюється.

Розподіл.

При пероральному прийомі домперидон не акумулюється і не індукує власний обмін; максимальний рівень у плазмі крові через 90 хв (21 нг/мл) після двотижневого перорального прийому по 30 мг на добу був майже таким же, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91-93 % зв’язується з білками плазми крові. Дослідження розподілу домперидону, що були проведені на тваринах за допомогою препарату, міченого радіоактивним ізотопом, показали його значний розподіл у тканинах, але низьку концентрацію у мозку.У тварин невеликі кількості препарату проникають крізь плаценту.

Метаболізм.

Домперидон швидко та екстенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання таN-деалкілування. Дослідження метаболізму invitro з діагностичними інгібіторами показали, що CYP3A4 є головною формою цитохрому Р450, залученою до N-деалкілування, а CYP3A4, CYP1A2 та CYP2Е1 беруть участь в ароматичному гідроксилюванні домперидону.

Виведення.

Виведення із сечею та калом становить відповідно 31 % та 66 % від пероральної дози. Виділення препарату у незміненому вигляді становить невеликий відсоток (10 % з калом та приблизно 1 % - із сечею). Період напіввиведення із плазми крові після прийому разової дози становить 7-9 годин у здорових добровольців, але подовжений у хворих із тяжкою нирковою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлда П’ю) площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і C_max домперидону були у 2,9 і 1,5 раза вищими, ніж у здорових добровольців. Вільна фракція підвищувалася на25 %, а кінцевий період напіввиведення подовжувався з 15 до 23 годин. У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня спостерігалася дещо нижча експозиція, ніж у здорових добровольців, з огляду на C_max і AUC без змін у зв’язуванні з білками або у кінцевому періоді напіввиведення. Застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не досліджували (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок.

У пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (креатинін сироватки крові> 6 мг/100 мл, тобто > 0,6 ммоль/л) період напіввиведення домперидону подовжується з 7,4 до 20,8 годин, але плазмова концентрація препарату нижча, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дуже мала кількість препарату (приблизно 1%) виводиться нирками у незміненому вигляді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Для полегшення симптомів нудоти та блювання.

Протипоказання.

Наусиліум протипоказаний:

-хворим зі встановленою підвищеною чутливістю до препарату або до допоміжних речовин;

-хворим із пролактин-секреторною пухлиною гіпофіза (пролактиномою);

-хворим з тяжкими або помірними порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділ «Фармакокінетичні властивості», «Особливості застосування»);

-хворим з відомим подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QTc, хворим зі значними порушеннями балансу електролітів або з фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);

-хворим із печінковою недостатністю;

-якщо стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, наприклад при шлунково-кишковій кровотечі, механічній непрохідності або перфорації;

-протипоказане одночасне застосування кетоконазолу, еритроміцину або інших сильнодіючих інгібіторів CYP3A4;

-протипоказане одночасне застосування лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, таких як флуконазол, еритроміцин, ітраконазол, пероральний кетоконазол, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол, кларитроміцин, аміодарон, телітроміцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антихолінергічні препарати можуть нейтралізувати антидиспептичну дію Наусиліуму.У зв’язку з фармакодинамічною та/або фармакокінетичною взаємодією підвищується ризик виникнення подовження інтервалу QT.

Не слід приймати антацидні та антисекреторні препарати одночасно з Наусиліумом, оскільки вони знижують його біодоступність після прийому внутрішньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Домперидон метаболізується переважно за допомогою CYP3A4. За даними досліджень іn vitro супутнє застосування препаратів, що значним чином пригнічують цей фермент, може призвести до підвищення рівня домперидону у плазмі крові.

При застосуванні домперидону супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, здатними подовжувати інтервал QT, спостерігалися клінічно значущі зміни інтервалу QT. Тому супутнє застосування домперидону з певними препаратами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування нижченаведених лікарських засобів разом із домперидоном протипоказане.

Усі лікарські засоби, які подовжують інтервал QT:

-антиаритмічні препарати класу ІА(наприклад, дизопірамід, хінідин, гідрохінідин);

-антиаритмічні препарати класу ІІІ(наприклад, аміодарон, дофетилід, дронедарон, ібутилід, соталол);

-деякі нейролептичні препарати (наприклад, галоперидол, пімозид, сертиндол);

-деякі антидепресанти(наприклад, циталопрам, есциталопрам);

-деякі антибіотики(наприклад, левофлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин, спіраміцин);

-деякі протигрибкові препарати(наприклад, пентамідин);

-деякі протималярійні препарати(наприклад, галофантрин, люмефантрин);

-деякі шлунково-кишкові препарати (наприклад, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);

-деякі антигістамінні препарати (наприклад, мекітазин, мізоластин);

-деякі препарати, що застосовуються при онкологічних захворюваннях(наприклад, тореміфен, вандетаніб, вінкамін);

-деякі інші препарати(наприклад, бепридил, метадон, дифеманіл).

Приклади сильних інгібіторів CYP3A4, з якими протипоказано застосовувати Наусиліум:

-азольні протигрибкові препарати, такі як флуконазол*, ітраконазол, кетоконазол* і вориконазол*;

-макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин* і еритроміцин*;

-інгібітори протеази;

-інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір і саквінавір;

-антагоністи кальцію, такі як дилтіазем і верапаміл;

-аміодарон*;

-амрепітант;

-нефазодон;

-телітроміцин*.

*пролонгують інтервал QTc.

Одночасне застосування наступних речовин вимагає обережності.

Обережно слід застосовувати домперидон із препаратами, що спричиняють брадикардію і гіпокаліємію, а також з такими макролідами, що можуть спричинити подовження інтервалу QT: азитроміцин і рокситроміцин (кларитроміцин протипоказаний, оскільки це потужний інгібітор CYP3A4).

Слід з обережністю застосовувати домперидон супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, які не викликали подовження інтервалу QT, такими як індинавір. Також за пацієнтами слід пильно наглядати на випадок появи ознак або симптомів небажаних реакцій.

Вищенаведений перелікрепрезентативний, але невичерпний.

Наусиліум можна поєднувати з:

-нейролептиками, дію яких він посилює;

-дофамінергічними агоністами (бромокриптином, L-допою), небажані периферичні дії яких такі, як порушення травлення, нудоту, блювання, він пригнічує без нейтралізації основних властивостей.

В окремих дослідженнях фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії in vivo при одночасному пероральному застосуванні кетоконазолу або еритроміцину у здорових добровольців було підтверджено, що ці препарати значним чином пригнічують пресистемний метаболізм домперидону, опосередкований CYP3A4. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону перорально 4 рази на добу та 200 мг кетоконазолу перорально 2 рази на добу в період спостереження було відзначено подовженняінтервалу QТc в середньому на 9,8 мсек; окремі значення коливалися від 1,2 до 17,5 мсек. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 500 мг еритроміцину перорально 3 рази на добу інтервал QТc у період спостереження подовжувався в середньому на 9,9 мсек, інтервал окремих значень становив від 1,6 до 14,3 мсек. Рівноважні значення C_max і AUC домперидону зростали приблизно втричі у кожному з цих досліджень взаємодії. Внесок підвищених плазмових концентрацій домперидону на спостережуваний ефект на QTc невідомий. У цих дослідженнях у випадку монотерапії домперидоном (10 мг перорально 4 рази на добу) інтервал QТc подовжувався в середньому на 1,6 мсек (дослідження кетоконазолу) та 2,5 мсек (дослідження еритроміцину), в той час як застосування лише кетоконазолу (200 мг 2 рази на добу) або еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) призводило до збільшення інтервалу QТc у період спостереження на 3,8 та 4,9 мсек відповідно.

Теоретично, оскільки Наусиліум чинить прокінетичну дію на шлунок, це може впливати на всмоктування пероральних препаратів, що застосовуються супутньо, зокрема на лікарські форми пролонгованого вивільнення або кишковорозчинні. Однак, у пацієнтів стан яких вже стабілізувався на тлі застосування дигоксину або парацетамолу, супутнє застосування домперидону не впливало на рівень цих препаратів у крові.

Особливості застосування.

Наусиліум не рекомендується при захитуванні.

Наусиліум слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку або пацієнтам з наявними захворюваннями серця або із захворюваннями серця в анамнезі.

Серцево-судинні ефекти.

Домперидон був пов’язаний з пролонгацією інтервалу QT на ЕКГ. Під час постмаркетингового спостереження зафіксовано дуже рідкісні випадки пролонгації QT та тріпотіння-мерехтіння шлуночків у пацієнтів, які приймали домперидон. Ці повідомлення включали інформацію про пацієнтів з іншими несприятливими чинниками ризику, електролітними порушеннями та супутньою терапією, які можуть бути сприяючими факторами.

Відповідно до керівництва ICH-Е14, було проведено дослідження з ретельним вивченням інтервалу QT у здорових добровольців. Подовження інтервалу QT, яке спостерігали у дослідженні при застосуванні домперидону, згідно з рекомендованим режимом дозування у звичайних терапевтичних дозах (по 10 або 20 мг 4 рази на добу), не має клінічного значення.

Застереження.

Домперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкими порушеннями функції печінки та/або нирок.

Через підвищений ризик шлуночкової аритмії домперидон протипоказаний пацієнтам із подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QTc, пацієнтам зі значними порушеннями балансу електролітів (гіпокаліємією, гіперкаліємією, гіпомагніємією) або брадикардією, або пацієнтам із фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність. Відомо, що порушення балансу електролітів (гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія) та брадикардія є станами, що підвищують проаритмогенний ризик.

У разі появи ознак або симптомів, які можуть бути пов’язані із серцевою аритмією, лікування домперидоном слід припинити та звернутися за консультацією до лікаря.

Порушення функції нирок.

Період напіввиведення домперидону при тяжкому порушенні функції нирок подовжений. При тривалому застосуванні частоту дозування домперидону слід зменшити до одного або двох разів на добу залежно від тяжкості порушення. Також може виникнути потреба у зниженні дози.

Антацидні або антисекреторні препарати не слід приймати одночасно з препаратом Наусиліум, оскільки вони знижують пероральну біодоступність домперидону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При сумісному застосуванні препарат Наусиліум слід приймати перед їжою, а антацидні або антисекреторні препарати – після їжі.

Застосування з кетоконазолом.

У дослідженнях взаємодії з пероральною формою кетоконазолу відзначалося подовження інтервалу QT. Хоча значення цього дослідження чітко не встановлено, слід обрати альтернативне лікування, якщо показана протигрибкова терапія кетоконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Наусиліум містять лактозу, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам із непереносимістю лактози, галактоземією та мальабсорбцією глюкози/галактози.

Слід враховувати таку інформацію щодо ризику розвитку ускладнень серцево-судинних захворювань, зумовлених лікарськими засобами, що містять домперидон:

·Деякі епідеміологічні дослідження показали, що домперидон може асоціюватися з підвищеним ризиком серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті.

·Ризик серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті може бути вищим у пацієнтів віком від 60 років або при пероральному застосуванні доз препарату більше 30 мг на добу. Тому слід з обережністю застосовувати Наусиліум пацієнтам літнього віку. Пацієнтам віком від 60 років перед прийомом препарату слід проконсультуватися з лікарем.

·Домперидон слід призначати дорослим та дітям у найнижчій ефективній дозі.

Співвідношення ризику та користі домперидону залишається сприятливим.

Попередження для пацієнтів, хворих на діабет:1 таблетка містить менше 0,01 обмінних одиниць вуглеводів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо постмаркетингового застосування домперидону у вагітних жінок обмежені. Тому Наусиліум у період вагітності слід призначати лише тоді, коли, на думку лікаря, очікуваний позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Кількість домперидону, яка може потрапити в організм немовляти через грудне молоко, дуже низька. Максимальна відносна доза для немовлят (%) оцінюється на рівні близько 0,1 % від дози для матері з поправкою на масу тіла. Невідомо, чи він шкодить немовляті, тому матерям, які приймають Наусиліум, варто утриматися від годування груддю. Слід проявляти обережність у разі наявності чинників ризику подовження інтервалу QTc у дітей, які перебувають на грудному годуванні. Після експозиції в результаті проникнення препарату в грудне молоко не можна виключити появу побічних ефектів, зокрема кардіологічних ефектів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Після застосування домперидону спостерігалися запаморочення і сонливість. Тому пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування автотранспортом, роботи з іншими механізмами або іншої діяльності, яка потребує концентрації уваги і координації, доки вони не встановлять, як препарат впливає на них.

Спосіб застосування та дози.

Для полегшення симптомів нудоти та блювання

Дорослі і діти віком від 12 років і масою тіла не менше 35 кг

По 1 таблетці (10 мг) 3 рази на добу.

Максимальна добова доза – 3 таблетки (30 мг на добу).

Рекомендується приймати препарат Наусиліум перед вживанням їжі. Абсорбція препарату дещо затримується, якщо його приймати після їжі. Тривалість лікування не повинна перевищувати 1 тиждень.

Дорослі віком > 60 років

Пацієнтам віком від 60 років перед прийомом препарату слід проконсультуватися з лікарем.

Порушення функції нирок

Оскільки період напіввиведення домперидону при порушенні функції нирок тяжкого ступеня (креатинін сироватки крові > 6 мг/100 мл, тобто > 0,6 ммоль/л) подовжений, частоту дозування домперидону слід зменшити до одного або двох разів на добу залежно від ступеня тяжкості порушення; може також виникнути потреба у зниженні дози. Пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня слід регулярно обстежувати (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції печінки

Домперидон протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) або тяжкого (> 9 балів за шкалоюЧайлда-П’ю) ступеня (див. розділ «Протипоказання»). Корекція дози пацієнтаміз порушеннями функції печінки легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю) не потрібна (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти.

Препарат застосовувати для лікування дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 35 кг.

Домперидон слід призначати дітям у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду.

Передозування.

Симптоми.

Симптомами передозування можуть бути ажитація, порушення свідомості, судоми, дезорієнтація, сонливість та екстрапірамідні реакції.

Лікування.

Специфічного антидоту домперидону немає, але у випадку значного передозування рекомендоване промивання шлунка протягом 1 години після прийому препарату та застосування активованого вугілля, а також пильне спостереження за пацієнтом та підтримуюча терапія. Антихолінергічні препарати, засоби для лікування хвороби Паркінсона можуть бути ефективними для контролю екстрапірамідних реакцій.

Побічні реакції.

Оцінка частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

За умови дотримання рекомендацій з дозування та тривалості лікування домперидон зазвичай переноситься добре і небажані явища виникають нечасто.

З боку імунної системи: дуже рідко - алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, підвищену чутливість.

З боку ендокринної системи: рідко – підвищення рівня пролактину.

Психічні розлади: дуже рідко - нервозність, роздратованість, збудження, депресія, тривожність, зниження або відсутність лібідо.

З боку нервової системи: дуже рідко – безсоння, запаморочення, спрага, судоми, млявість, головний біль, сонливість, акатизія, екстрапірамідні розлади.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - набряк, відчуття серцебиття, порушення частоти та ритму серцевих скорочень, подовження інтервалу QT (частота невідома), серйозні шлуночкові аритмії, шлуночкові аритмії типу torsade de pointes, раптова серцева смерть.

З боку шлунково-кишкового тракту: рідко – гастроінтестинальні розлади, включаючи абдомінальний біль, регургітацію, зміну апетиту, нудоту, печію, запор; дуже рідко – сухість у роті, короткочасні кишкові спазми, діарея.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже рідко – свербіж, висипання; частота невідома – кропив’янка, ангіоневротичний набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - галакторея, збільшення молочних залоз/гінекомастія, чутливість молочних залоз, виділення з молочних залоз, аменорея, набряк молочних залоз, біль у ділянці молочних залоз, порушення лактації, нерегулярний менструальний цикл.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: рідко – біль у ногах.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко - затримка сечі, дизурія, часте сечовипускання.

Загальні розлади: рідко – астенія.

З боку органів зору: частота невідома – окулогірний криз.

Інше: кон’юнктивіт, стоматит.

Зміни лабораторних показників: дуже рідко - підвищення рівня АЛТ, АСТ і холестерину; нечасто – відхилення від норми показників функціональних тестів печінки; рідко – підвищення рівня пролактину у крові.

Оскільки гіпофіз знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром, домперидон може спричинитипідвищення рівня пролактину. У поодиноких випадках така гіперпролактинемія може призводити до нейроендокринних побічних ефектів, таких як галакторея, гінекомастія та аменорея.

У період постмаркетингового застосування препарату відмінностей у профілі безпеки застосування препарату у дорослих та дітей відзначено не було, за винятком екстрапірамідних розладів та інших явищ, судом і збудження, пов’язаних з центральною нервовою системою, що спостерігалися переважно у дітей.

Термін придатності.3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Виробник.

Фламінго Фармасьютикалс Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Е-28, Опп. Фаєр Брігейд, М.І.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ІН-410 208, Індія.

Заявник.

Ананта Медікеар Лтд.

Місцезнаходження заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.