ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРАТАРД 180

(VERATARD 180)

Склад:

діюча речовина: верапамілу гідрохлорид;

1 капсула містить верапамілу гідрохлориду 180 мг у вигляді пелет з пролонгованим вивільненням;

допоміжні речовини у складі пелет:цукор сферичний, шелак, повідон, тальк;

капсула тверда желатинова № 1: жовтий захід(Е110), хіноліновий жовтий (Е104), титану діоксид (Е171),желатин.

Лікарська форма. Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді капсули з кришечкою жовтого кольору і прозорим безбарвним корпусом, які містять пелети білого з жовтим або білого з кремовим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Код АТX C08D A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Верапаміл належить до похідних фенілалкіламінів. Селективний блокатор кальцієвих каналів. Препарат чинить антигіпертензивні, антиангінальні, антиішемічні та антиаритмічні властивості. Механізм фармакологічної дії препарату полягає у блокаді Са²⁺-каналів і пригніченні трансмембранного переміщення іонів Са²⁺ переважно у клітинах гладких м’язів судин і міокарда. При ішемії міокарда верапаміл усуває диспропорцію між потребою і постачанням серця киснем, знижує скоротливість міокарда, чинить вазодилатуючу дію. Зменшення тонусу периферичних артерій сприяє зниженню загального периферичного опору судин і артеріального тиску. Верапаміл пригнічує синоатріальну і АV-провідність, чинить антиаритмічну дію. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначно знижується.

Фармакокінетика.

При прийомі верапамілу в лікарських формах з повільним вивільненням під час їди збільшується час досягнення максимальної концентрації початкового препарату та його метаболіту норверапамілу в плазмі крові, однак біодоступність не змінюється. При пероральному застосуванні препарату діюча речовина верапаміл поступово вивільняється з капсульної маси, за рахунок чого підтримується постійна концентрація його у крові. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові – 5-7 годин. Вивільнення препарату відбувається практично лінійно протягом 8-12 годин. Метаболізується при першому проходженні через печінку з утворенням кількох метаболітів. Основним метаболітом є норверапаміл, який має менш виражену гіпотензивну активність, ніж незмінений верапаміл. Зв’язування з білками плазми крові – 90 %.

Внаслідок ефекту першого проходження через печінку біодоступність препарату при одноразовому прийомі становить 30 %, а період напіввиведення – приблизно 7годин. При багаторазовому прийомі період напіввиведення становить у середньому 12годин, що пов’язано з насиченням ферментних систем печінки та збільшенням концентрації верапамілу в плазмі крові. Екскретується в основному із сечею (70 %) у вигляді метаболітів, частково – з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

·Артеріальна гіпертензія.

·Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження, нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.

·Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW)).

Протипоказання.

·Гіперчутливість до верапамілу або до будь-яких інших компонентів препарату.

·Кардіогенний шок.

·Атріовентрикулярна блокада II або III ступеня (крім пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).

·Синдром слабкості синусового вузла (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму).

·Серцева недостатність зі зниженням фракції викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. (якщо тільки вторинна надшлуночкова тахікардія не піддається впливу терапії верапамілом).

·Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів(WPW-синдром та LGL-синдром). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.

·Одночасне застосовуванняблокаторівb-адренорецепторів для внутрішньовенного введення (за винятком інтенсивної терапії).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду invitroпоказали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Потенційні взаємодії, пов’язані з ферментною системою CYP450

Празозин: підвищення С_max празозину (~40%) без впливу на період напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: підвищення AUC (~24 %) та С_max (~25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~35%) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальний вплив на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (10 %); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу ~ на 20 %, у курців – на 11%.

Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~46 %) у пацієнтів з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може спричинити побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.

Іміпрамін: збільшення AUC (~15 %) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Глібурид: підвищення С_max глібуриду ~ на 28%, AUC – на 26%.

Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) та С_мах (приблизно у 1,3 раза) колхіцину. Рекомендується зменшити дозу колхіцину (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97%), С_max(~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~104 %) та С_max (~61 %) доксорубіцину у плазмі крові у пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал:може знизити концентрацію верапамілу в плазмі крові.

Буспірон: збільшення AUC таС_maxбуспірону у 3,4 раза.

Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу у 3 рази та С_мах – у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та С_max (~41%) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65%) та С_max (~94%) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин: у здорових добровольців збільшення С_maxдигоксину (~44%), С_12h(~53%), C_ss(~44%), AUC (~50%).Рекомендовано зменшити дозу дигоксину (див. також розділ «Особливості застосування»).

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27%) та екстраренального кліренсу (~29%).

Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу (~25%) та S-верапамілу (~40%) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин:збільшення AUC, С_max, С_SS циклоспорину ~ на 45%.

Еверолімус: збільшення AUC еверолімусу (приблизно у 3,5 раза) та С_max(приблизноу 2,3 раза). Збільшення C_trough верапамілу (приблизно у 2,3 раза). Може бути необхідним точне визначення концентрації та дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC(приблизно у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC(приблизно у 1,5 раза)S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові.

Гіполіпідемічні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)): лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) пацієнтам, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА-редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину.Аторвастатин збільшує AUC верапамілу ~ на 43 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~63 %) і С_max (~32 %) верапамілу.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, С_max симвастатину – у 4,6раза.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу імовірність взаємодії з верапамілом.

Алмотриптан: збільшення AUC на 20%, С_max– на 24 %.

Сульфінпіразон: можливе зниження концентрації верапамілу в плазмі крові. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~49 %) та S-верапамілу (~37 %), збільшується С_max R-верапамілу (~75 %) та S-верапамілу (~51 %) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілом.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~78 %) та S-верапамілу (~80 %) з відповідним зниженням С_max.

Інші взаємодії

Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм, плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю,тому що може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу.

Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у плазмі крові. Однак у пацієнтів, які постійно отримували однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, які отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Нейром’язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром’язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром’язового блокатора при одночасному їх застосуванні.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровотечі.

Етанол (алкоголь):підвищення рівня етанолу у плазмі крові.

Антигіпертензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Пероральні протизаплідні препарати, гідантоїн, саліцилати, сульфаніламіди та похідні сульфонілсечовини: внаслідок високого ступеня зв’язування верапамілу збілками плазми крові його слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають іншіпрепарати, що мають дані властивості.

Солі кальціютавітамін D: зменшення фармакологічного ефекту верапамілу.

Рентгеноконтрастні засоби: можливе потенціювання пригнічувального впливу верапамілу на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда.

Особливості застосування.

Гострий інфаркт міокарда. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Серцева блокада/атріовентрикулярна блокада І ступеня/брадикардія/асистолія. Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю, оскільки розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня (що є протипоказанням) або однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса потребує відміни верапамілу гідрохлориду та призначення відповідної терапії в разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та дуже рідко може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардію та надзвичайно рідко – асистолію. Більш імовірно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), який частіше зустрічається у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного або нормального синусового ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори. Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Асимптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (b-адреноблокатор) на тлі лікування верапамілу гідрохлоридом.

Дигоксин. При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність. Перед початком лікування верапамілом необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше 35 % та адекватно контролювати їх стан протягом усього періоду лікування.

Порушення нервово-м’язової провідності. Верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю при наявності хвороб з порушеннями нервово-м’язової провідності (Myasteniagravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).

Ниркова недостатність. Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати верапаміл з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Печінкова недостатність.Пацієнтам з порушенням функції печінки (рекомендується зменшити дозу до 30 % від звичайної добової) залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу, тому дозування слід встановлювати з особливою обережністю.

З обережністю застосовувати: особам літнього віку, які можуть мати підвищену чутливість до препарату, навіть за умов звичайного дозування; при оперативних втручаннях у зв’язку з потенціюванням пригнічувального впливу загальних анестетиків на міокард і міорелаксантів на скелетні м’язи.

Препарат містить барвник жовтий захід FCF (Е110), який може спричинити алергічні реакції, у тому числі бронхіальну астму. Ризик алергії вищий у пацієнтів із підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.

Препарат містить цукор сферичний, тому йогослід з обережністю застосовувати пацієнтам, хворим на цукровий діабет.

Під час застосування препарату слід уникати страв та напоїв з грейпфрутом, оскільки грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду у плазмі крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Чіткі та добре вивчені дані застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Тому препарат слід застосовувати у періодвагітності тільки у разі нагальної потреби.

Верапаміл проникає через плаценту та визначається у пуповинній крові.

Верапаміл та його метаболіти проникають у грудне молоко. Доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1-1% дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю, але ризик для новонароджених не можна виключити.

Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, якізнаходяться на грудному годуванні, верапаміл у період годування груддю можна застосовувати тільки у разі нагальної потреби для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через антигіпертензивний ефект верапамілу гідрохлориду, залежно від індивідуальної реакції, здатність керувати транспортними засобами, іншими механізмами або працювати у небезпечних умовах може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному застосуванні препарату з алкоголем. Верапаміл може підвищувати рівень алкоголю у плазмі крові та уповільнювати його виведення, тому дія алкоголю може посилюватися.

Спосіб застосування та дози.

Дозу підбираєлікар індивідуально. Таблетки ковтати цілими, не розсмоктувати, не розжовувати, не подрібнювати, не ділитина частини; запивати достатньою кількістю рідини (наприклад, 1склянка води, у жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди.

Середня добова доза при всіх показаннях становить 180-360 мг на добу. На початку лікування призначати по 1 капсулі (180 мг) 1 раз на добу, вранці. При необхідності дозу можна збільшувати до 360мг/добу (по 1 капсулі вранці та ввечері, з проміжком приблизно 12 годин між прийомами). Перевищення дози можливе тільки на дуже короткий час і під ретельним наглядом лікаря.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функцій печінки залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозу слід встановлювати з особливою обережністю та розпочинати з малих доз (наприклад, для пацієнтів з порушеннями функцій печінки спочатку 2-3 рази на добу по 40 мг^*, відповідно 80-120 мг^* на добу)(див. «Особливості застосування»).

^*При необхідності застосування верапамілуу дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг слід застосовувати препарат з можливістю такого дозування.

Порушення функції нирок

Доступні дані описано в розділі «Особливості застосування». Пацієнтам з нирковою недостатністю верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.

Не приймати препарат у положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати пацієнтам з інфарктом міокарда протягом 7 днів після його розвитку.

Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу.

Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, вона залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.

Діти.

Дітям препарат в даній лікарській формі не слід призначати.

Передозування.

Симптоми: артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок з набряком легенів, втрата свідомості, брадикардія до AV-блокади високого ступеня та зупинки синусового вузла, гіперглікемія, гіпокаліємія, асистолія або зупинка серця, запаморочення аж до коматозного стану, ступор, метаболічний ацидоз, гіпоксія, порушення функції нирок та судоми.

Спостерігалися летальні випадки у результаті передозування.

Лікування: повинно бути головним чином підтримуючим та індивідуальним. β-адренергічну стимуляціюта/або внутрішньовенне введення препаратів кальцію (кальцію хлорид) ефективно застосовують для усунення симптомів передозування при пероральному застосуванні верапамілу гідрохлориду.

У разі значної артеріальної гіпотензії або AV-блокади високого ступеня необхідно застосовувати засоби, що підвищують артеріальний тиск (судинозвужувальні), або кардіостимуляцію відповідно. При асистолії одночасно із застосуванням звичайних заходів слід застосувати β-адренергічну стимуляцію (наприклад, ізопротеренолу гідрохлорид), інші засоби, спрямовані на підвищення артеріального тиску, або провести відновлення серцевої діяльності та дихання.

Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Частіше спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, запаморочення; шлунково-кишкові розлади: нудота, запор, біль у животі; брадикардія, тахікардія, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, гіперемія, периферичний набряк та підвищена втомлюваність.

Імунна система: гіперчутливість, алергічний гепатит.

Нервова система: порушення мозкового кровообігу, сплутаність свідомості, порушення рівноваги, підвищена втомлюваність, безсоння, нервозність, м’язові судоми, епілептичні напади, психози, нейропатія, екстрапірамідний синдром, сонливість, головний біль, парестезії, тремор, запаморочення.

Органи слуху та вестибулярний апарат: дзвін у вухах, вертиго.

Серцево-судинна система: стенокардія, артеріальна гіпотензія, синоатріальна AV-блокада І,IIабо III ступеня, брадикардія, брадиаритмія з фібриляцією передсердь, зупинка синусового вузла, асистолія; ризик загострення/розвитку серцевої недостатності, ортостатичні реакції; тахікардія, біль за грудниною, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, гіперемія, периферичні набряки, у т.ч. щиколоток, синкопе, припливи.

Дихальна система: бронхоспазм, диспное.

Травний тракт: дискомфорт у животі, біль, шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, метеоризм, атонія кишечнику, кишкова непрохідність, запор; сухість у роті, гіперплазія ясен (гінгівіт і кровотеча).

Нирки та сечовидільна система:ниркова недостатність.

Шкіра та підшкірна клітковина: висипання (у тому числі макулопапульозні висипання, кропив’янка), свербіж, алопеція, гіпергідроз, порушення пігментації, еритромелалгія, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фотодерматити, синці, пурпура.

Опорно-рухова система: м’язова слабкість, міалгія, артралгія.

Репродуктивна система та молочні залози: еректильна дисфункція, у тому числі імпотенція, порушення менструального циклу; у пацієнтів літнього віку при довготривалій терапії розвивалася гінекомастія, що повністю минала після відміни препарату, галакторея.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну в плазмі крові; ушкодження печінки з клінічними проявами (нездужання, підвищення температури тіла та/або біль у правому підребер’ї), тому доцільно періодично контролювати функцію печінки. У деяких випадках ці змінисамостійно зникають при продовженні терапії.

Порушення обміну речовин, метаболізму:гіперкаліємія.

Інші: нечіткість зору, підвищення рівня пролактину в плазмі крові, зниження толерантності до глюкози, часті сечовипускання. Повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути зумовлено проникненням колхіцину крізь гематоенцефалічний бар’єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-qp, томукомбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.По 10 капсул у блістері; по 3 блістери в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства

ВЕРАТАРД 180

(VERATARD 180)

Состав:

действующее вещество: верапамила гидрохлорид;

1 капсула содержит верапамила гидрохлорида 180 мг в виде пеллетс пролонгированным высвобождением;

вспомогательные вещества в составе пеллет: сахар сферический, шеллак, повидон, тальк;
капсула твердая желатиновая № 1: желтый закат (Е110), хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: твердые капсулы с крышечкой желтого цвета и прозрачным бесцветным корпусом, содержащие пеллеты белого с желтым или белого с кремовым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце. Код АТX C08DA01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Верапамил относится к производным фенилалкиламинов. Селективный блокатор кальциевых каналов. Препарат оказывает антигипертензивные, антиангинальные, антиишемические и антиаритмические свойства. Механизм фармакологического действия препарата заключается в блокаде Са²⁺-каналов и угнетении трансмембранного перемещения ионов Са²⁺ преимущественно в клетках гладких мышц сосудов и миокарда. При ишемии миокарда верапамил устраняет диспропорцию между потребностью и снабжением сердца кислородом, снижает сократимость миокарда, оказывает вазодилатирующее действие. Уменьшение тонуса периферических артерий способствует снижению общего периферического сопротивления сосудов и артериального давления. Верапамил угнетает синоатриальную и АV-проводимость, оказывает антиаритмическое действие.Нормальный уровень частоты сердечных сокращений не изменяется или незначительно снижается.

Фармакокинетика.

При приеме верапамила в лекарственных формах с медленным высвобождением во время еды увеличивается время достижения максимальной концентрации исходного препарата и его метаболита норверапамила в плазме крови, однако биодоступность не изменяется. При пероральном применении препарата действующее вещество верапамил постепенно высвобождается из капсульной массы, за счет чего поддерживается постоянная концентрация его в крови. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 5-7часов. Высвобождение препарата происходит практически линейно в течение 8-12 часов.

Метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием нескольких метаболитов. Основным метаболитом является норверапамил, который имеет менее выраженную гипотензивную активность, чем неизмененный верапамил. Связывание с белками плазмы крови – 90 %.

Вследствие эффекта первого прохождения через печень биодоступность препарата при однократном приеме составляет 30 %, а период полувыведения – приблизительно 7 часов. При многократном приеме период полувыведения составляет в среднем 12 часов, что связано с насыщением ферментных систем печени и увеличением концентрации верапамила в плазме крови. Экскретируется в основном с мочой (70 %) в виде метаболитов, частично – с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

·Артериальная гипертензия.

·Ишемическая болезнь сердца, включая стабильную стенокардию напряжения,нестабильную стенокардию (прогрессирующая стенокардия, стенокардия покоя), вазоспастическую стенокардию (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала), постинфарктную стенокардию у пациентов без сердечной недостаточности, если не показаны b-адреноблокаторы.

·Аритмии: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердийс быстрой атриовентрикулярной проводимостью(за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Противопоказания.

·Гиперчувствительность к верапамилу или к любым другим компонентам препарата.

·Кардиогенный шок.

·Атриовентрикулярная блокада II или III степени (кроме пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма).

·Синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма).

·Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса менее 35% и/или давлением в легочной артерии выше 20 мм рт. ст. (если только вторичная наджелудочковая тахикардия не поддается влиянию терапии верапамилом).

·Фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (WPW-синдром и LGL-синдром). У таких пациентов при применении верапамила гидрохлорида есть риск развития желудочковой тахиаритмии, включая желудочковую фибрилляцию.

·Одновременное применение блокаторов b-адренорецепторов для внутривенного введения (за исключением интенсивной терапии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования метаболизма верапамила гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р-гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходимо проводить мониторинг взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Потенциальные взаимодействия, связанные с ферментной системой CYP450

Празозин: повышение С_max празозина (~ 40%) без влияния на период полувыведения. Аддитивный гипотензивный эффект.

Теразозин: повышение AUC (~ 24%) и С_max (~ 25%) теразозина. Аддитивный гипотензивный эффект.

Хинидин: уменьшение клиренса хинидина (~ 35%) при пероральном приеме. Возможно развитие артериальной гипотензии, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией – отеклегких.

Флекаинидин: минимальное влияние на клиренс флекаинидина в плазме крови (%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Теофиллин: снижение орального и системного клиренса ~на 20%, у курильщиков – на11%.

Карбамазепин: повышение AUC карбамазепина (~ 46%) у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией; повышение уровней карбамазепина, что может вызвать побочные эффекты карбамазепина, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение концентрации верапамила в плазме крови.

Имипрамин: увеличение AUC (~ 15%) имипрамина без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Глибурид: повышение С_max глибурида примерно на 28%, AUC – на26%.

Колхицин: увеличение AUC (примерно в 2 раза) и С_max (примерно в 1,3 раза) колхицина. Рекомендуется уменьшить дозу колхицина (см. инструкцию по медицинскому применению колхицина).

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровней верапамила.

Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97%), С_max (~ 94%), биодоступности после перорального применения (~ 92%).

Доксорубицин:при одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~ 104%) и С_max (~ 61%) доксорубицина в плазме крови у пациентов с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал:может снизить концентрацию верапамила в плазме крови.

Буспирон: увеличение AUC и С_max буспирона в 3,4 раза.

Мидазолам: увеличение AUC мидазолама в 3 раза и С_max – в2 раза.

Метопролол: увеличение AUC метопролола (~ 32,5%) и С_max (~ 41%) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Пропранолол: увеличение AUC пропранолола (~ 65%) и С_max (~ 94%) у пациентов со стенокардией (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин: у здоровых добровольцев увеличение С_max дигоксина (~ 44%), С_12h (~ 53%), C_ss(~44%), AUC (~ 50%). Рекомендовано уменьшить дозу дигоксина (см. также раздел «Особенности применения»).

Дигитоксин: уменьшение клиренса дигитоксину (~ 27%) и экстраренального клиренса (~ 29%).

Циметидин: увеличивается AUC R-верапамила (~ 25%) и S-верапамила (~ 40%) с соответствующим снижением клиренса R- и S-верапамила.

Циклоспорин: увеличение AUC, С_max, С_ss циклоспорина ~ на 45%.

Эверолимус: увеличение AUC эверолимуса (примерно в 3,5 раза) и С_max (примерно в 2,3 раза). Увеличение C_trough верапамила (примерно в 2,3 раза). Может потребоваться точное определение концентрации и дозы эверолимуса.

Сиролимус: увеличение AUC (примерно в 2,2 раза) сиролимуса, увеличение AUC (примерно в 1,5 раза) S-верапамила. Может потребоваться определение концентраций и коррекция дозы сиролимуса.

Такролимус: возможно повышение уровня этого препарата в плазме крови.

Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)): лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) пациентам, принимающим верапамил, следует начинать с самых низких возможных доз и постепенно их увеличивать. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует учесть необходимое снижение дозы статинов и подобрать дозировку в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин: возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила ~ на 43%.

Ловастатин: возможно повышение уровня ловастатина. Увеличение AUC (~ 63%) и С_max (~32%) верапамила.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С_maxсимвастатина – в4,6раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатинне метаболизируются цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия с верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC на 20%, С_max – на24%.

Сульфинпиразон: возможно снижение концентрации верапамила в плазме крови. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Грейпфрутовый сок: увеличивается AUC R-верапамила (~ 49%) и S-верапамила (~ 37%), увеличивается С_max R-верапамила (~ 75%) и S-верапамила (~ 51%) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса. Следует избегать употребления грейпфрутового сока с верапамилом.

Зверобой продырявленный: уменьшается AUC R-верапамила (~ 78%) и S-верапамила (~ 80%) с соответствующим снижением С_max.

Другие взаимодействия

Противовирусные (ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм, плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью, потому что может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила.

Литий:сообщалось о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамила гидрохлорида и лития без или с повышением уровня лития в плазме крови. Однако у пациентов, которые постоянно получали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамила гидрохлорида приводило к снижению уровня лития в плазме крови. Пациенты, получающие оба лекарственные средства, должны находиться под тщательным наблюдением.

Нейромышечные блокаторы: клинические данные и исследования на животных показывают, что верапамила гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов (курареподобных и деполяризирующих). Может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила гидрохлорида и/или дозы нейромышечного блокатора при одновременном их применении.

Ацетилсалициловая кислота:повышенная возможность кровотечения.

Этанол (алкоголь): повышение уровня этанола в плазме крови.

Антигипертензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Пероральные противозачаточные препараты, гидантоин, салицилаты, сульфаниламиды и производные сульфонилмочевины: вследствие высокой степени связывания верапамила с белками плазмы крови его следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают другие препараты, имеющие данные свойства.

Соли кальция и витамин D: уменьшение фармакологического эффекта верапамила.

Рентгеноконтрастные средства:возможно потенцирование угнетающего влияния верапамила на автоматизм синоатриального узла, AV-проводимость и сократимость миокарда.

Особенности применения.

Острый инфаркт миокарда. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/атриовентрикулярная блокада I степени/брадикардия/асистолия. Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, потому что развитие атриовентрикулярной блокады II или III степени (что является противопоказанием) или однопучковой, двупучковой или трипучковой блокады ножки Гиса требует отмены верапамила гидрохлорида и назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамила гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады II или III степени, брадикардию и чрезвычайно редко – асистолию. Более вероятно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла (синоатриальная узловая болезнь), который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвратом к атриовентрикулярному или нормальному синусовуму ритму. Если это явление не мимолетное, следует немедленно начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Антиаритмические средства, b-адреноблокаторы. Взаимное усиление кардиоваскулярного действия (повышение степени атриовентрикулярной блокады, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с блуждающим водителем ритма предсердий наблюдалась у пациентов, получавших сопутствующую терапию глазными каплями с тимололом (b-адреноблокатор) на фоне лечения верапамила гидрохлоридом.

Дигоксин. При одновременном применении верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность. Перед началом лечения верапамилом необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выброса более 35 % и адекватно контролировать их состояние в течение всего периода лечения.

Нарушение нервно-мышечной проводимости. Верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью при наличии болезней с нарушениями нервно-мышечной проводимости (Myastenia gravis, синдром Ламберта-Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Почечная недостаточность. Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, свидетельствующих о том, что пациентам с почечной недостаточностью следует применять верапамил с осторожностью и под тщательным наблюдением. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени (рекомендуется уменьшить дозу до 30 % от обычной суточной) в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления распада лекарственного средства, поэтому дозирование следует устанавливать с особой осторожностью.

С осторожностью применять: лицам пожилого возраста, которые могут иметь повышенную чувствительность к препарату, даже в условиях обычного дозирования; при оперативных вмешательствах в связи с потенцированием угнетающего влияния общих анестетиков на миокард и миорелаксантов на скелетные мышцы.

Препарат содержит краситель желтый закат FCF (Е110), который может вызвать аллергические реакции, в том числе бронхиальную астму. Риск аллергии выше у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Препарат содержит сахар сферический, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам, больным сахарным диабетом.

Во время применения препарата следует избегать блюд и напитков с грейпфрутом, поскольку грейпфрут может повысить уровень верапамила гидрохлорида в плазме крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Четкие и хорошо изученные данные применения препарата беременным женщинам отсутствуют. Поэтому препарат следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Верапамил проникает через плаценту и определяется в пуповинной крови.

Верапамил и его метаболиты проникают в грудное молоко. Доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, низкая (0,1-1 % дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимым с кормлением грудью, но риск для новорожденных нельзя исключить.

Учитывая риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, верапамил в период кормления грудью можно применять только в случае крайней необходимости для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за антигипертензивного эффекта верапамила гидрохлорида, в зависимости от индивидуальной реакции, способность управлять транспортными средствами, другими механизмами или работать в опасных условиях может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, при изменении гипотензивного препарата, а также при одновременном применении препарата с алкоголем. Верапамил может повышать уровень алкоголя в плазме крови и замедлять его выведение, поэтому действие алкоголя может усиливаться.

Способ применения и дозы.

Дозу подбирает врач индивидуально. Таблетки глотать целиком, не рассасывать, не разжевывать, не измельчать, не делить на части; запивать достаточным количеством жидкости (например, 1 стакан воды, ни в коем случае не грейпфрутовый сок), лучше всего во время или сразу после еды.

Средняя суточная доза при всех показаниях составляет 180-360 мг в сутки. В начале лечения назначать по 1 капсуле (180 мг) 1 раз в сутки, утром. При необходимости дозу можно увеличивать до 360 мг/сут (по 1 капсуле утром и вечером, с промежутком приблизительно 12часов между приемами). Превышение дозы возможно только на очень короткое время и под тщательным наблюдением врача.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется из-за замедления распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозу следует устанавливать с особой осторожностью и начинать с малых доз (например, для пациентов с нарушениями функций печени сначала

2-3раза в сутки по 40 мг^*, соответственно 80-120 мг^* в сутки) (см. «Особенности применения»).

^*При необходимости применения верапамила в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг следует применять препарат с возможностью такого дозирования.

Нарушение функции почек

Доступные данные описано в разделе «Особенности применения». Пациентам с почечной недостаточностью верапамила гидрохлорид следует применять с осторожностью и под тщательным наблюдением.

Не принимать препарат в положении лежа.

Верапамила гидрохлорид нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в течение 7 дней после его развития.

При длительной терапии препарат следует отменять, постепенно снижая дозу.

Продолжительность лечения определяет врач индивидуально, она зависит от состояния пациента и течения заболевания.

Дети.
Детям препарат в данной лекарственной форме не следует назначать.

Передозировка.
Симптомы: артериальная гипотензия, кардиогенный шок с отеком легких, потеря сознания, брадикардия до AV-блокады высокой степени и остановки синусового узла, гипергликемия, гипокалиемия, асистолия или остановка сердца, головокружение вплоть до коматозного состояния, ступор,метаболический ацидоз, гипоксия, нарушение функции почек и судороги.

Наблюдались летальные случаи в результате передозировки.

Лечение: должно быть главным образом поддерживающим и индивидуальным. β-адренергическую стимуляцию и/или внутривенное введение препаратов кальция (кальция хлорид) эффективно применяют для устранения симптомов передозировки при пероральном применении верапамила гидрохлорида.

В случае значительной артериальной гипотензии или AV-блокады высокой степени необходимо применять средства, повышающие артериальное давление (сосудосуживающие), или кардиостимуляцию соответственно. При асистолии одновременно с применением обычных мер следует применить β-адренергическую стимуляцию (например, изопротеренола гидрохлорид), другие средства, направленные на повышение артериального давления, или провести восстановление сердечной деятельности и дыхания.

Верапамила гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции: головная боль, головокружение; желудочно-кишечные расстройства: тошнота, запор, боль в животе; брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления, гиперемия, периферический отек и повышенная утомляемость.

Иммунная система: гиперчувствительность, аллергический гепатит.

Нервная система: нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, бессонница, нервозность, мышечные судороги, эпилептические припадки, психозы, нейропатия, экстрапирамидный синдром, сонливость, головная боль, парестезии, тремор, головокружение.

Органы слуха и вестибулярный аппарат: звон в ушах, вертиго.

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, синоатриальная и AV-блокада I, II или III степени, брадикардия, брадиаритмия с фибрилляцией предсердий, остановка синусового узла, асистолия; риск обострения/развития сердечной недостаточности, ортостатические реакции; тахикардия, боль за грудиной, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, гиперемия, периферические отеки, в т.ч. лодыжек, синкопе, приливы.

Дыхательная система: бронхоспазм, диспноэ.

Пищеварительный тракт: дискомфорт в животе, боль, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота, метеоризм, атония кишечника, кишечная непроходимость, запор; сухость во рту, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение).

Почки и мочевыделительная система: почечная недостаточность.

Кожа и подкожная клетчатка: высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь, крапивница), зуд, алопеция, гипергидроз, нарушение пигментации, еритромелалгия, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фотодерматиты, синяки, пурпура.

Опорно-двигательная система: мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Репродуктивная система и молочные железы: эректильная дисфункция, в том числе импотенция, нарушения менструального цикла; у пациентов пожилого возраста при длительной терапии развивалась гинекомастия, которая полностью проходила после отмены препарата, галакторея.

Гепатобилиарная система: повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина; повреждения печени с клиническими проявлениями (недомогание, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье), поэтому целесообразно периодически контролировать функцию печени. В некоторых случаях эти изменения самостоятельно исчезают при продолжении терапии.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: гиперкалиемия.

Другие: нечеткость зрения, повышение уровня пролактина в плазме крови, снижение толерантности к глюкозе, частые мочеиспускания. Сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено прониканием колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P-qp, поэтому комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендовано.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр«Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.